LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS
&
GENETIC COUNSELING
RATNA CHAIRUNNISA
FAA 110 034
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
UNIVERSITAS PALANGKARAYA
2010-2011
Lysosomal Storage Disorders
Apakah yang dimaksud dengan lisosom ?
Lisosom adalah organel sel yang berupa kantong terikat membran yang berisi enzim hidrolitik yang berguna untuk mengontrol pencernaan intraseluler pada berbagai keadaan . Lisosom ditemukan pada tahun 1950 oleh Christian de Duve dan ditemukan pada semua sel eukariotik . Lisosom menggunakan enzim hidrolitik untuk mendaur-ulang materi genetik pada sel yang dimilikinya. Enzim tersebut dapat bekerja secara optimal pada pH kira-kira 5. Lisosom mengandung 40 jenis enzim hidrolitik, seperti protease, nuclease, glikosidase, lipase, fosfolipase, fosfatase, dan sulfatase. Selain itu, lisosom mampu mendegradasi organel yang sudah rusak, seperti mitokondria.
Bagaimanakah lisosom bekerja didalam sel ?
Lisosom bekerja melalui beberapa cara, yaitu :
a. Endositosis
Endositosis ialah pemasukan makromolekul dari luar sel ke dalam sel melalui mekanisme endositosis, yang kemudian materi-materi ini akan dibawa ke vesikel kecil dan tidak beraturan, yang disebut endosom awal. Beberapa materi tersebut dipilah dan ada yang digunakan kembali (dibuang ke sitoplasma), yang tidak dibawa ke endosom lanjut. Di endosom lanjut, materi tersebut bertemu pertama kali dengan enzim hidrolitik. Di dalam endosom awal, pH sekitar 6. Terjadi penurunan pH (5) pada endosom lanjut sehingga terjadi pematangan dan membentuk lisosom.
b. Autofagi
Proses autofagi digunakan untuk pembuangan dan degradasi bagian sel sendiri, seperti organel yang tidak berfungsi lagi. Mula-mula, bagian dari retikulum endoplasma kasar menyelubungi organel dan membentuk autofagosom. Setelah itu, autofagosom berfusi dengan enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (atau endosom lanjut) . Proses ini berguna pada sel hati, transformasi berudu menjadi katak, dan embrio manusia .
c. Fagositosis
Fagositosis merupakan proses pemasukan partikel berukuran besar dan mikroorganisme seperti bakteri dan virus ke dalam sel. Pertama, membran akan membungkus partikel atau mikroorganisme dan membentuk fagosom. Kemudian, fagosom akan berfusi dengan enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (endosom lanjut).
3. Apa yang dimaksud dengan LSD (Lysosomal Storage Disorders) ?
Lysosomal Storage Disorders merupakan kelainan genetik yang mengakibatkan ribosom tidak mensintesis enzim-enzim hidrolitik tertentu untuk digunakan oleh lisosom dalam tugasnya sebagai organel pencernaan. Akibatnya, materi/substrat yang seyogyanya dicerna/dihidrolisis menjadi menumpuk oleh karena ketiadaan enzim-enzim tersebut. Penumpukan organel akhirnya menyebabkan kelainan-kelainan tertentu pada tubuh manusia, yang dapat dikenali dari tanda-tanda tertentu (Red Flag). Beberapa penyebab terjadinya LDS, yaitu kurangnya enzim aktivator, kurangnya substrat protein aktivator, kurangnya transport protein yang dibutuhkan untuk mengangkut hasil pencernaan dari lisosom, dan kelainan pada proses post-translasional protein enzim.
4. Bagaimana LSD dikategorikan ?
LSD dikategorikan berdasarkan jenis substrat yang mengalami penumpukan, yakni:
a) Kerusakan metabolisme glukosaminoglikans (Mukopolisakaridosis), yang meliputi: MPS I, MPS II, MPS III, MPS IV, MPS V, MPS VI, dan MPS VII.
b) Kerusakan degradasi glikan dari glikoprotein, yang meliputi: Aspatyglucosaminuria, Fucosidosis tipe I, Fucosidosis tipe II, Mannosidosis, Sialidosis tipe I, dan Sialidosis tipe II.
c) Kerusakan degradasi glikogen, yang meliputi: Pompe Disease.
d) Kerusakan degradasi komponen sphingolipid, yang meliputi: Acid Sphingomyelinase Deficiency, Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease tipe I, Gaucher disease tipe II, Gaucher disease tipe III, GM1 gangliosidosis tipe I, GM1 gangliosidosis tipe II, GM1 gangliosidosis tipe III, Tay-Sachs disease tipe I, Tay-Sachs disease tipe II, Tay-Sachs disease tipe III, Sandhoff disease, Krabbé disease, metachromatic leukodystrophy tipe I, metachromatic leukodystrophy tipe II, dan metachromatic leukodystrophy tipe III.
e) Kerusakan degradasi polipeptida, yang meliputi: pycnodysostosis.
f) Kerusakan degradasi transport kolesterol, kolesterol ester, atau kompleks lipid lainnya, yang meliputi: Neuronal ceroid lipofuscinosis type I, Neuronal ceroid lipofuscinosis type II, Neuronal ceroid lipofuscinosis type III, dan Neuronal ceroid lipofuscinosis type IV.
g) Defisiensi multipel enzim lisosom, meliputi: Galaktosialidosis, Mukolipidosis type II, dan Mukolipidosis type III.
h) Kerusakan transpor dan pertukaran, yang meliputi: Cystinosis, Mukolipidosis IV, Infantile Siacid Storage Disease, dan Salla Disease.
5. Apa gejala-gejala “Red Flag” untuk LSD?
Tanda-tanda Red Flag pada LSD adalah :
a) Bentuk wajah yang tidak lazim (kadang-kadang dengan macroglossia)
b) Kornea terlihat berawan
c) Umbilical hernia
d) Angiokeratoma
e) Bertubuh pendek
f) Deformitas skeletal
g) Organomegaly (terutama hati dan limpa)
h) Kurangnya kontrol atau lemah otot (seperti: ataksia, kejang-kejang)
6. Bagaimana patofisiologi LSD?
a) Umbilical hernia, yaitu lemahnya otot yang berada di sekitar pusar sehingga organ-organ yang mengalami pembesaran gampang untuk menonjol ke permukaan menyebabkan perut menjadi tidak rata.
b) Hepatomegali, yaitu pembesaran bagian hati melebihi ukuran normalnya sehingga hati tidak mampu menjalankan tugasnya dalam penawar racun dan darah tidak dapat dirombak serta penyimpanan glikogen terganggu.
c) Splenomegali, yaitu pembesaran limpa akibat penumpukan materi tidak tercerna dalam sel-sel limpa.
d) Dysostosis multiplex, yaitu penulangan tidak sempurna pada tubuh sehingga mengakibatkan tubuh penderita mengalami kelainan bentuk tulang rawan dan keterbelakangan mental.
e) Hidrosefalus, yaitu pembesaran kepala akibat akumulasi air di sekitar otak yang memberi penekanan pada otak, sehingga penderita sering merasa pusing-pusing, perkembangan terlambat, dan lain-lain.
f) Saraf mata, penderita dapat mengalami kebutaan akibat gangguan saraf mata, sehingga penglihatan tidak bisa diteruskan ke otak.
g) Kornea, pandangan menjadi kabur akibat adanya pengeruhan.
7. Bagaimana penanganan LSD ?
a) Hematopoietic stem cell transplant (HSCT)
Sel-sel induk yang sehat (umumnya dari sumsum tulang atau tali pusat) ditransplantasikan ke dalam tubuh penderita LSD melalu intravena. Hal tersebut dilakukan guna untuk menghasilkan enzim-enzim serta sel-sel sehat yang baru. Namun, ada tantangan dalam melakukan HSCT, yakni kesulitan untuk mencari donor yang sesuai dan kegagalan transplantasi. Dengan HSCT, ada kemungkinan terjadinya komplikasi, seperti penolakan dari sistem imun penderita.
b) Enzyme replacement therapy (ERT)
Dilakukan dengan cara memasukkan enzim yang tidak ada di lisosom langsung ke darah penderita LSD melalui intravena. ERT merupakan pilihan pengobatan untuk Gaucher Tipe I, Fabry, dan MPS I.
c) Penghambatan substrat
Hal ini dilakukan dengan terapi obat untuk menghambat produksi substrat yang seharusnya dicerna oleh enzim tertentu pada lisosom. Hal tersebut berguna agar tidak terjadi penumpukan substrat pada sel.
d) Terapi gen
Terapi gen dilakukan dengan cara menggantikan yang mengalami kelainan dengan gen yang fungsional sehingga sel dapat bekerja secara normal, yakni menghasilkan enzim secara tepat. Gen yang ditambahkan dibawa oleh vektor, seperti virus.
1. Dr dan Mrs Sunarto berasal dari Jakarta. Dr Sunarto adalah 40 tahun dan ahli bedah. Ibu Sunarto adalah 38 tahun dan seorang pengacara perusahaan. Mereka hanya memiliki anak pertama mereka dan anak didiagnosis sebagai sindrom Down.
Silakan mengatur sendiri konseling genetik untuk keluarga ini.
2. Silahkan membuat silsilah keluarga anda minimal 3 generasi dan mencari kemungkinan penyakit genetik dalam keluarga Anda.
3.Simak
4.Baca secara fonetik
Jawab :
1. Sebagai seorang konselor yang didatangi keluarga dr. Sunarto, hal-hal yang harus kita lakukan adalah melakukan assessment atau pengumpulan informasi yang berguna untuk menegakkan diagnosis. Hal yang dilakukan adalah memastikan sang anak benar-benar menderita sindrom Down. Hal tersebut dapat dipastikan dengan melakukan analisis kromosom. Analisis kromosom dilakukan guna tidak terjadi kesalahan dalam diagnosis. Jika sang anak menderita sindrom Down, maka akan terlihat adanya kelainan di kromosom nomor 21 yang dinamakan sebagai trisomi 21.
Setelah memastikan sang anak benar-benar mengalami sindrom Down, konselor harus memberitahukan hal tersebut kepada keluarga dr. Sunarto. Karena Tuan Sunarto merupakan seorang dokter bedah, setidaknya beliau sudah mengetahui tentang sindrom Down. Namun, kita juga tetap harus menjelaskan lebih kepada keluarga tersebut sehingga keluarga dapat memahaminya. Jika keluarga dr. Sunarto bertanya mengenai kondisi sang anak, kita dapat menjelaskannya dengan sebaik mungkin. Salah satu hal yang dapat dijelaskan adalah anak-anak yang menderita sindrom Down memerlukan perhatian khusus dari orang tua dan harapan hidup bagi anak penderita sindrom Down. Pada awalnya mungkin keluarga dr. Sunarto akan memberikan reaksi terhadap penjelasan yang diberikan. Kita pun dapat menjelaskan bahwa anak yang menderita sindrom Down adalah individu yang memiliki hak yang sama dengan anak normal lainnya.
Hal yang dilakukan selanjutnya adalah melakukan pemeriksaan fisik kepada sang anak. Pemeriksaan fisik ini berguna untuk mencari tahu mengenai adanya penyakit lain yang mungkin terdapat pada sang anak. Umumnya, anak yang mengalami sindrom Down dapat disertai dengan penyakit jantung bawaan. Dengan hal tersebut, kita dapat mencegah kemungkinan-kemungkinan yang akan terjadi pada sang anak. Tahap selanjutnya yang akan dilakukan adalah mencari informasi tambahan mengenai sejarah penyakit sindrom Down dari keluarga dr. Sunarto. Kita dapat melakukan pemeriksaan fisik kepada dr. Sunarto dan sang isteri. Hal ini dilakukan untuk mencari tahu adanya translokasi kromosom yang mungkin terjadi sebab kemungkinan terulangnya kejadian sindrom Down yang disebabkan translokasi adalah 5-15 %. Selain itu, kita juga dapat menanyakan usia sang Ibu saat mengandung anaknya. Apabila umur Ibu di atas 35 tahun, diperkirakan terdapat perubahan hormonal yang dapat menyebabkan non-disjunction pada kromosom.
Tahap berikutnya adalah mencari informasi mengenai sejarah penyakit sindrom Down di keluarga dr. Sunarto dan Ibu Sunarto dengan merancang predigree. Kita harus mengetahui apakah generasi sebelumnya juga pernah menderita Sindrom Down. Selain itu, kita juga harus mengecek penyebab kematian pada generasi sebelumnya sehingga kita dapat mengetahui penyebab dan faktor lain yang mempengaruhi kelainan pada anak tersebut. Selanjutnya, kita juga harus mengetahui latar belakang sosial, ekonomi, maupun agama dari keluarga tersebut.
Lalu, kita dapat memberikan pilihan-pilihan terapi kepada keluarga dr. Sunarto. Pilihan yang diajukan dapat berupa penanganan secara medis dan pendidikan untuk sang anak. Orang tua harus memberikan perhatian khusus untuk sang anak, seperti pendengaran, penglihatan, kelainan tulang, maupun nutrisi sang anak. Selanjutnya, kita juga dapat memberikan pilihan pendidikan antara lain adalah mengikuti program pendidikan khusus (SLB-C) untuk anak penderita sindrom Down. Dengan bersekolah, anak akan mendapatkan perkembangan keterampilan fisik, akademis, maupun sosial sehingga anak tersebut dapat memperoleh identitas personalnya dan kesenangan. Hal lain yang dapat dilakukan adalah mengikuti program intervensi dini pada penderita sindrom Down. Anak-anak tersebut akan mendapatkan manfaat dari stimulasi sensoris dini, petunjuk agar anak mampu berbahasa, dan latihan khusus yang mencakup aktivitas motorik.
Setelah itu, kita dapat menghitung risiko genetik. Hal ini dilakukan dengan cara menghitung kemungkinan sindrom Down dapat terjadi pada kelahiran berikutnya. Jika Ibu Sunarto ingin memiliki keturunan lagi, ada beberapa alternatif yang dapat dipilih. Pada saat pemberian alternatif, kita menyerahkan semua pilihan kepada keluarga tersebut. Alternatif-alternatif yang dapat dipilih, yakni:
· Ibu Sunarto akan menerima resiko yang akan terjadi dan tetap mengandung anaknya.
· Ibu Sunarto melakukan diagnosis prenatal. Diagnosis prenatal ini memiliki fungsi, antara lain adalah untuk menentukan hasil kehamilan, memutuskan apakah akan melanjutkan kehamilan, perencanaan untuk kemungkinan komplikasi, dan mengetahui kondisi yang dapat mempengaruhi kehamilan. Jika didapatkan janin yang dikandung menderita sindrom Down, maka dapat ditawarkan terminasi kehamilan kepada orang tuanya. Jadi, semua pilihan yang akan diambil keluarga tetap tergantung pada keputusan keluarga tersebut.
· Ibu Sunarto dapat melakukan pre-implantasi diagnosis
· Mendapatkan anak melalui gamete donation.
· Kelurga dr. Sunarto dapat mengadopsi anak.
Hal yang harus diingat adalah kita sebagai konselor hanya memberikan pilihan-pilihan kepada orang tua. Kita harus menghormati semua keputusan yang akan diambil keluarga tersebut. Selain itu, kita harus membina hubungan yang baik dengan keluarga dr. Sunarto dan melakukan follow up terhadap perkembangan anak mereka.Baca secara fonetik
